Epigenetika je naučna disciplina koja se bavi naslednim promenama u genskim ekspresijama, koje se ne tiču promena u osnovnoj DNK sekvenci, već se bavi načinom na koji ćelije čitaju gene. Epigenetska promena je prirodna i redovna pojava, ali na nju takođe mogu uticati određeni faktori, kao što je starost, okolina, način života i bolest. Epigenetske promene mogu se manifestovati u vidu diferenciranja na ćelijama kože, jetre, mozga i drugih vitalnih organa, ali mogu dovesti i do određenih bolesti.
Pojednostavljeno rečeno, epigenetika proučava biološke mehanizme koji će neke određene gene uključiti, a neke isključiti. Šta to znači? Najpre, daćemo kratka objašnjenja iz oblasti biohemije i genetike, neophodna za bolje razumevanje epigenetike.
- Ćelije su osnovne jedinice građe i funkcije svakog ljudskog bića. Sva uputstva potrebna da se usmere aktivnosti ćelije nalaze se u dezoksiribonukleinskoj kiselini, poznatoj po skraćenici DNK.
- Ljudski DNK napravljen je od oko 3 milijarde nukleotidnih baza. Postoje četiri osnovne vrste baza koje učestvuju u izgranji DNK. To su adenin (A), citozin (C), guanin (G) i timin (T).
- Sekvenca (deo), kao i redosled tih baza u lancu DNK, jeste ono što određuje svakog čoveka ponaosob. Zanimljivo je pomenuti da je ljudska DNK sekvenca uglavnom slična sekvenci šimpanze. Samo delić izrazito različitih sekvenci u lancu DNK je ono što čoveka razlikuje od šimpanze.
- U okviru 3 milijarde baza ima oko 20.000 gena. Geni su specifične sekvence baza koje daju uputstva o tome kako stvoriti važne proteine, inače složene molekule koji izazivaju različite biološke aktivnosti za obavljanje životnih funkcija.
Najvažnije osobine epigenetike
Savremena naučna istraživanja otkrivaju sve prisutniju ulogu epigenetike u različitim poremećajima i bolestima. Epigenetika, u suštini, utiče na to kako se geni čitaju od strane ćelija, a zatim i kako oni proizvode proteine. Evo nekoliko značajnih tačaka epigenetike:
- Epigenetika kontroliše gene: Određene okolnosti u životu usled gena mogu biti stišane ili preuveličane tokom vremena. Epigenetika čini da se takve okolnosti ponovo aktiviraju.
- Epigenetika je svuda: Šta jedemo, gde živimo, sa kim komuniciramo, kada spavamo, kako vežbamo, kako starimo… – sve ovo može da izazove hemijske modifikacije, koje će te gene “uključiti” ili “isključiti” na neko vreme. Na primer, kod nekih bolesti kao što su rak ili Alchajmerova bolest, razni geni mogu da se aktiviraju u svojoj ekstremnoj suprotnosti, koja je daleko od normalnog zdravstvenog stanja.
- Epigenetika nas čini jedinstvenim: Iako smo svi mi ljudi, ipak neki od nas imaju plavu kosu ili tamniju kožu. Zašto neki od nas ne mogu podneti ukus pečuraka ili đumbira? Zašto su neki ljudi druželjubiviji od ostalih? Različite kombinacije gena koji su uključeni ili isključeni čine da je svako od nas jedinstven i poseban, a u svemu tome epigenetika ima izuzetne zasluge.
- Epigenetika je reverzibilan proces: Sa više od 20.000 gena, mogućnost genskih permutacija je ogromna. Međutim, kada bismo mogli da detektujemo svaki pojedinačni slučaj i efekat različitih genskih kombinacija i ako bismo mogli da vratimo stanje gena zadržavši ga “zdravim” dok ne otklonimo ono loše, onda bismo, bar teoretski, mogli da izlečimo rak, usporimo starenje, sprečimo gojaznost i mnogo toga još.
Razvojni put epigenetskog istraživanja
Ono što je počelo kao široko istraživanje fokusirano na kombinovanju genetike i razvojne biologije od strane uglednih naučnika Konrada Vodingtona i Ernsta Hadorna, tokom polovine dvadesetog veka razvilo se u oblast koju trenutno nazivaju epigenetikom. Sam termin “epigenetika” označen je kao “uticaj genetskih procesa na razvoj”. Tokom 90-ih godina prošlog veka, obnovilo se interesovanje u ovoj sferi naučnog istraživanja, što je dovelo do rasvetljavanja molekularne osnove Vodingtonovih zapažanja u kojima stres životne sredine izaziva genetičke asimilacije određenih fenotipskih karakteristika. Od tada, istraživački napori fokusiraju se na rasplet epigenetskih mehanizama u vezi sa ovim vrstama promene.
Trenutno, DNK metilacija (dodavanje metil grupe) je jedna od najšire proučenih i odlično okarakterisanih epigenetskih modifikacija, koja datira iz naučnih studija dvojice autora, Grifita i Malera. Oni su 1969. godine sugerisali da DNK metilacija može biti veoma važna u funkciji dugoročne memorije. Druge velike modifikacije uključuju remodelovanje hromatina, modifikacije histona i nekodirajuće RNK mehanizme, ali je DNK metilacija ključna u testiranju i razumevanju epigenetskih promena.
Obnovljeni interes za epigenetiku doveo je do novih saznanja o odnosu između epigenetskih promena i zdravstvenih abnormalnosti, kao što su razne vrste raka, mentalna retardacija, poremećaji imunološkog tipa i neuropsihijatrijski poremećaji.
Kako način života izaziva epigenetske promene na buduće generacije?
Oblast epigenetike brzo se razvija, a sa njom i razumevanje da životna sredina i lični način života mogu direktno da komuniciraju sa genomom kako bi izazvali određenu epigenetsku promenu. Ovakve promene se mogu desiti u različitim periodima života neke osobe, pa čak da se reflektuju i na kasnije generacije.
Na primer, epidemiološke studije pružile su dokaze da prenatalni i rani postnatalni ekološki faktori utiču na rizik da se kod odrasle osobe razviju razne hronične bolesti i poremećaji u ponašanju. Ta istraživanja su pokazala da su deca rođena u periodu tzv. “holandske gladi” između 1944. i 1945. godine, imala povećan nivo bolesti srca i gojaznosti posle izgladnjivanja njihovih majki, kojima su bile izložene tokom perioda rane trudnoće, u poređenju sa decom čije su majke prošle bez ove neprijatnosti. Osim toga, kod odraslih osoba koje su prenatalno bile izložene gladi, konstatovana je i značajno veća učestalost šizofrenije i drugih neuropsihijatrijskih poremećaja. Potomci te dece bili su manji rastom od proseka, uprkos poboljšanju i ishrane i opštih uslova u vreme kad su živeli. Dakle, epigenetske promene nisu uticale samo na jednu generaciju ljudi, već se njihov uticaj proširio i na potomke.
Epigenetske bolesti
Povećanje znanja i tehnologija u poslednjih deset godina omogućavaju da bolje razumemo interakciju između epigenetskih promena, regulacije gena i bolesti, što će dovesti do razvoja novih pristupa u polju molekularne dijagnostike i ciljanih tretmana određenih bolesti.
- Rak
Rak je prva ljudska bolest koja je bila povezana sa epigenetikom. U studijama koje su izveli Fajnberg i Fogelštajn 1983. godine, koristeći osnovna ljudska tkiva zahvaćena tumorom, pronađena je znatna hipometilacija u genima ćelija raka debelog creva u poređenju sa normalnim tkivom. DNK hipometilacija može da aktivira onkogene i pokrene nestabilnost hromozoma, dok DNK hipermetilacija inicira utišavanje antionkogena. Akumulacija genetskih i epigenetskih grešaka može da transformiše normalne ćelije u invazivne ili metastatske maligne ćelije. Obrasci DNK metilacije mogu da izazovu abnormalnu ekspresiju gena povezanih sa kancerom. U tom smislu, epigenetske promene mogu se koristiti kao biomarkeri pri molekularnoj dijagnostici ranog karcinoma.
- Mentalni poremećaji
Epigenetske promene povezane su i sa nekoliko poremećaja koji dovode do intelektualnih poteškoća, poput Alfa talasemije i sindroma kao što su Martin-Bel, Bekvit-Vajdman, Prader-Vili ili Angelman. Na primer, Prader-Vili i Angelmanov sindrom prikazuju abnormalni fenotip kao rezultat odsustva očeve ili majčine kopije gena. Kod ovih poremećaja, postoji genetsko brisanje u hromozomu 15 kod većine pacijenata. Isti gen na odgovarajućem hromozomu ne može da nadoknadi to brisanje, jer je isključen metilacijom kao epigenetskom modifikacijom. Genetska brisanja nasleđena od oca su rezultat Prader-Vili sindroma, a od majke Angelmanovog sindroma.
- Imunitet i srodni poremećaji
Postoji nekoliko dokaza koji pokazuju da gubitak epigenetske kontrole nad složenim procesima imunog sistema doprinosi razvoju autoimunih bolesti. Abnormalna DNK metilacija primećena je kod pacijenata sa dijagnozom lupusa, čije T ćelije pokazuju smanjene aktivnosti DNK metiltransferaza i hipometilovane DNK. Neregulacija ovoga dovodi do povećanog izlučivanja gena osetljivih na metilaciju, poput limfocitnog funkcionog antigena-1 (LFA1), što dovodi do autoimune bolesti kao što je lupus.
- Neuropsihijatrijski poremećaji
Epigenetske greške igraju takođe bitnu ulogu u javljanju psihijatrijskih, autističnih i neurodegenerativnih složenih poremećaja. Nekoliko nalaza povezalo je šizofreniju i poremećaje raspoloženja sa DNK preraspodelom, koja uključuje DNMT gene. DNMT1 je selektivno prekomerno eksprimiran u interneuronima mozga, dok hipermetilacija potiskuje ekspresiju proteina potrebnog za normalnu neurotransmisiju u moždanom tkivu pacijenata sa šizofrenijom, bipolarnim poremećajem ili psihozom. Uloga abnormalne metilacije posredovana je nivoima folata, što se pokazuje kao faktor javljanja Alchajmerove bolesti. Takođe, neki preliminarni dokazi potkrepljuju model koji uključuje i genetske i epigenetske uzroke pojave autizma. Autizam je povezan sa hromozomom 15, kao što je to slučaj sa Prader-Vilijem i Angelmanom. Međutim, nalazi autopsije moždanog tkiva kod pacijenata sa autizmom otkrili su određene anomalije koje ne postoje kod pomenuta dva sindroma.
Epigenetika i iskustva
Bilo kakav spoljašnji stimulus, koji se može detektovati u organizmu, ima potencijal da izazove neku epigenetsku modifikaciju. Još nije sasvim jasno kakvu vrstu promena u organizmu izaziva neka određena epigenetska modifikacija, niti koji mehanizmi dovode do toga, ali postoji veliki broj iskustvenih primera iz života koji najbolje oslikavaju delovanje epigenetskih faktora na organizam. Evo nekoliko:
- Bisfenol A (skr. BPA) je hemikalija koja se nalazi u plastičnim čašama i sudovima i štetna je po zdravlje ljudi, jer je već dokazana njena korelacija sa kancerom i drugim oboljenjima. Štetnost ove materije proizvela je već odluku u pojedinim državama da se plastika ukloni iz šire potrošnje. Povezanost BPA sa pojavom raka očigledno govori o tome da ova supstanca svoje efekte plasira kroz niz mehanizama, uključujući i epigenetsku modifikaciju.
- Povoljni efekti fizičkog vežbanja poznati su generacijama, ali mehanizmi koji dovode do boljeg zdravstvenog stanja u slučaju treninga, i dalje su iznenađujuće nejasni. Međutim, postoji više dokaza da se ovde epigenetika veoma umešala, jer niko ne može da spori promene u mišićima i masnom tkivu onih koji redovno treniraju.
- Zlostavljanje u detinjstvu, vršnjačko nasilje i drugi oblici traume kod dece utiču na DNK metilovane obrasce, koji mogu da pomognu u objašnjenju lošeg zdravstvenog stanja kroz koje mnoge žrtve zlostavljanja prolaze tokom odraslog doba.
Epigenetika i nasleđivanje
Kada je reč i odnosu epigenetike i genetike, ovo je oblast u kojoj je fama brže i dalje stigla nego što je napredovala stvarna nauka. Bilo je nekih fascinantnih ranih studija o nasleđivanju epigenetskih oznaka, ali većina od najjačih dokaza nastala je na istraživanjima sprovedenim na miševima. Bilo je nagoveštaja da se neki od ovih nalaza mogu odnositi i na ljudsko nasleđe, ali je ovaj fenomen tek u svom povoju.
Ipak, već neko vreme je poznato da određeni faktori spoljne sredine utiču na odrasle miševe koji ih prenose na svoje potomstvo preko epigenetskih mehanizama. Najbolji primer za to je gen nazvan “agouti”, koji je za potrebe dokaza, metilovan u normalnim braon miševima. Međutim, miševi sa nemetilovanim agouti genom su žuti i gojazni, uprkos tome što su primerci oba ova miša, genetski, u suštini identični među sobom.
Istraživanje o epigenetskom nasleđivanju zavisnosti je manje napredno, ali obećava. Skorašnje studije na laboratorijskim miševima pokazale su da izloženost THC (aktivno jedinjenje u kanabisu) tokom adolescencije može da ostaviti trag na budućim potomcima i njihovim predispozicijama za heroinsku zavisnost.
Studije obavljene na ljudima, čiji su preci preživeli periode gladovanja u Švedskoj i Holandiji, sugerišu da epigenetski efekti gladi na zdravlje potomaka mogu da se protegnu i na najmanje tri generacije. Lišavanje hranljivih materija u životima nedavnih predaka pokazuje se kao glavni faktor pojave dijabetesa i kardiovaskularnih problema kod njihovih potomaka.
Genetska kontrola
Dok se genetika bavi proučavanjem naslednog materijala, epigenetiku interesuje kako se određena traumatska iskustva jedne generacije mogu preneti na sledeće, tako da značajno utiču na živote potomaka. Sve ovo znači da, osim što geni nad nama imaju kontrolu, postoji i polje kontrole nad genima. Epigenetiku zanimaju odgovori na pitanja kako se geni kontrolišu i koji sve faktori mogu da utiču na njih.
Laboratorijski eksperimenti sa miševima pokazali su da određeno, ciljano enkodiranje pojedinih gena može dovesti do promena koje se prenose na potomstvo. Za razliku od genetskih, epigenetske promene kao tzv. “meke promene”, mogu biti poništene, u čemu je velika nada budućeg lečenja. Ovde leži mogućnost da se interveniše u mehanizmima spoljne kontrole kako bi se moglo efikasno boriti protiv javljanja teških bolesti.
U ovom trenutku, nivo moguće tenzije oko epigenetskog istraživanja postaje jasan. S jedne strane, ideja da naš život može biti toliko snažno “izmanipulisan” uticajima životne sredine, može biti vrlo uznemirujuća – i to s pravom. Ranije, ljudi su smatrali da iako oni u svom životu preživljavaju određene patnje, da će generacije koje njih naslede imati bolji život. Ovo je sa sadašnjeg stanovišta apsolutno netačno, jer se težak život sam po sebi (možda) neće preneti na potomstvo, ali će geni “upamtiti” te patnje i utisnuti ih u živote narednih generacija.
Stres kao faktor genske promene
Elizabet Blekburn, naučnica koja je 2009. godine dobila Nobelovu nagradu u oblasti medicine za proučavanje telomera je 2013. godine upozorila da stres može veoma da izmeni genetski materijal. Ona i njena koleginica Elisa Epel navele su da nasilje, zlostavljanje i siromaštvo mogu da redukuju “zaštitni omotač” genoma.
Pitanje koje se nameće je: Koji evolucioni smisao zaista ima mehanizam epigenetskog nasleđa? Da li nasleđe negativnih iskustava izaziva dodatnu štetu sledećoj generaciji? U poslednjih nekoliko studija fokus istraživanja je pomeren ka pronalaženju veće otpornosti na stres kod narednih generacija. Međutim, pre nego što se razmišlja o lekovima za borbu protiv hroničnog stresa, na primer, procesi regulacije nasleđenog stresa se u osnovi moraju dodatno istražiti.
U jednom drugom području očekuje se brži terapeutski uspeh, a to su istraživanja Alchajmerove bolesti. Kod obolelih od Alchajmera, geni odgovorni za učenje su potisnuti. Studije na životinjama su pokazale da lek može da inhibira supresiju kognitivnih sposobnosti, što je za samu bolest veoma značajno. Time, ne samo da je lek sprečio neurone od njihovog uništenja, već su bile formirane i nove nervne ćelije.
Zaključak
Brojne naučne reference koje je epigenetika već postigla, a i dalje postiže, poslužiće kao dobra osnova drugim studijama, jer koristeći njena dostignuća naučnici sada mogu da uporede rezultate svojih istraživanja i tako lakše identifikuju promene povezane sa određenim specifičnim bolestima.
Epigenetsko naučno područje širokog je obima i garantuje dugogodišnji interes javnosti o njegovom razvoju. Najjednostavnija potvrda ovoj tvrdnji je očigledna sposobnost epigenetike da popuni neke već postojeće praznine u našem razumevanju ljudskog zdravlja i bolesti, kao i da obezbedi naučne mehanizme za životna iskustva, čineći je veoma ubedljivom. Ipak, potrebno je biti oprezan kako se ne bi previše lako interpretirali dokazi koji su do sada prikupljeni, a takođe i biti pomalo skeptičan prema tvrdnjama da svesno baš sve možemo promeniti snagom okoline, sopstvenih misli i delanja.