Imunoterapija – sledeća generacija lečenja raka

Imunoterapija vs. konvencionalna terapija (hemoterapija, radioterapija, hirurgija)

Prema podacima Svetske zdravstvene organizacije (SZO), ekonomski troškovi namenjeni lečenju i prevenciji karcinoma dostigli su 1,2 triliona (hiljada milijardi) dolara u 2010. godini. Uprkos ovom ulaganju, čak 8,8 miliona ljudi je umrlo od raka u 2015. godini.

Tokom 2018. godine, više od 1,7 miliona ljudi samo u SAD razviće neki oblik tumora po prvi put, dok će skoro 600.000 ljudi umreti od kancera. Ova brojka će, prema očekivanjima, porasti na 14,6 miliona u 2035. godini.

Posle mnogo godina razočaravajućih rezultata, plima se konačno promenila i imunoterapija je postala klinički potvrđen tretman za mnoge vrste karcinoma.

Imunoterapeutske strategije uključuju vakcine protiv raka, onkolitičke viruse, adoptivni transfer eks vivo aktiviranih T ćelija i prirodnih ćelija ubica, prirodna jedinjenja, upravljanje antitelima ili rekombinantnim proteinima koji ili kostimulišu ćelije ili blokiraju tzv. imunološke kontrolne puteve.

Imunoterapija raka predstavlja novu granu medicine koja poziva naš imuni sistem da deluje kao posrednik u borbi protiv tumora.

O novim prodorima imunoterapije možete sve vise čitati u svetskoj štampi a ne samo u stručnoj štampi i publikacijama naučnih istraživačkih centara:

1) Žena se izlečila od naprednog raka dojke koristeći svoje imune ćelije
https://www.independent.co.uk/news/health/breast-cancer-cure-tcell-immunotherapy-tumour-treatment-disease-world-first-a8382806.html

2) Primena imunoterapije kod melanoma i raka pluća
https://www.ft.com/content/d9d91a4c-cece-11e7-947e-f1ea5435bcc7

3) O najnovijim istraživanjima i rezultatima primene imunoterapije kod karcinoma
https://www.nature.com/subjects/cancer-immunotherapy

Pozadina imunoterapije

Ideja eksploatacije imunog sistema domaćina u procesu lečenja raka datira decenijama unazad i oslanja se na to da imunitet može eliminisati maligne ćelije tokom početne transformacije u procesu koji se zove imunološki nadzor (immune surveillance). Rak se razvija kroz kombinaciju genetskih i epigenetskih promena kada imuni sistem tela ne napada tumorske ćelije, iako one rastu izvan kontrole koja olakšava njihovu besmrtnost.

Elektronski mikrograf ljudskog T limfocita (koji se naziva još i T ćelija) iz imuniteta zdravog donora. (Slika: NIAID)

Uprkos tome, iako je imuni sistem u stanju da uočava razlike u strukturi proteina na atomskom nivou, ćelije raka uspevaju da izbegnu imuno prepoznavanje i svoje naknadno uništavanje. Da bi se to postiglo, tumori razvijaju više mehanizama otpornosti, uključujući lokalno imunološko izbegavanje, indukciju tolerancije i sistemski prekid signalizacije T ćelija. Naučnici već decenijama znaju da su ćelije raka posebno efikasne u suzbijanju prirodnog imunološkog odgovora organizma, zbog čega se većinom u procesu lečenja koriste druga sredstva, kao što su hirurgija, zračenje i hemoterapija radi eliminacije neoplastičnih (malignih) ćelija.

Doktor Džejms Alison sa katedre za imunologiju na Univerzitetu u Teksasu i izvršni direktor platforme za imunoterapiju „MD Anderson Cancer Center“ dobitnik je Nobelove nagrade za fiziologiju i medicinu 2018. godine za pokretanje novog i efikasnog načina napada na rak lečenjem imunog sistema umesto lečenjem tumora. Džejms Alison i Tasuku Hondžo (Tasuku Honjo) sa Univerziteta u Kjotu u Japanu otkrili su načine uklanjanja „kočnica“ imunog sistema koji ga sprečavaju da napadne tumorske ćelije. Doktor Alison je identifikovao kontrolnu tačku pod nazivom CTLA-4, dok je dr Hondžo pronašao jednu drugu i nazvao je PD-1. Hondžoovo istraživanje pokazuje da je protein PD-1 (programirani protein ćelijske smrti 1) sličan sa CTLA-4 i funkcioniše kao kočnica T ćelija.

Doktor Alison je proučavao poznati protein koji deluje kao kočnica na imunom sistemu. On je shvatio potencijal otpuštanja kočnice i na taj način omogućio ljudskim imunim ćelijama da napadaju tumore. Alison je sa saradnicima identifikovao ključni receptor na površini T ćelija kog su nazvali citotoksični T limfocitni antigen 4 ili skraćeno CTLA-4. Oni su otkrili da T ćelije nose molekule (kontrolne tačke), koje telo koristi da bi isključilo ćelije kada je potrebno da ih zaustave. Ćelije raka mogu zaključati te kontrolne tačke, sprečavajući ih da se bore protiv bolesti. Ovi medicinski stručnjaci su se onda zapitali da li bi blokiranje blokatora, odnosno molekula CTLA-4, moglo da osposobi imuni sistem da uništi karcinom.

 

 

Ova Alisonova i Hondžoova otkrića predstavljaju novi pristup u terapiji lečenja kancera. Reč je o sasvim novom principu, jer za razliku od prethodnih strategija (operacije, hemoterapije ili zračenja), ne temelji se na targetiranju i ubijanju ćelija raka, već na kontrolnim tačkama imunog sistema bolesnog domaćina. Veliki broj terapijskih ispitivanja kontrolnih tačaka već sada je zastupljeno u tretmanima protiv većine vrsta karcinoma.

Opadanje konvencionalnih tretmana lečenja karcinoma

U poslednjih nekoliko decenija zabeležen je veliki napredak u lečenju nekih vrsta raka, dok mnogi ostali tipovi kancera ostaju i dalje teški za lečenje.

Godine 1971. učestalost od raka iznosila je 7 prema 1, dok danas iznosi 3 prema 1 i 2 prema 1. Tokom prethodnih decenija učestalost raka eskalirala je do razmera epidemije i danas pogađa gotovo jednog od dvojice muškaraca (44%) i jednu od tri žene (39%). Ovo povećanje znači oko 56% više kancera kod muškaraca i 22% više kod žena u samo jednoj generaciji. Prema Društvu za istraživanje raka Ujedinjenog Kraljevstva “Cancer Research UK” 42% današnjih Britanaca dobiće tokom života neki oblik raka.

Konvencionalni tretmani i pristupi često podrazumevaju ozbiljna ograničenja, uključujući ograničenu efikasnost, neželjene efekte i troškove. Različiti tipovi hemoterapije bezuspešni su zbog neželjenih reakcija, otpornosti na lekove i ciljne specifičnosti nekih vrsta lekova.

Radioterapija

Ograničenja:

• Može biti opasna za tumore koji su blizu vitalnih organa

• Ograničena efikasnost ako je tumor već počeo da se širi

Hemoterapija

Ograničenja:

• Ima visoku toksičnost i često ne uništava čitav tumor, što dovodi do visoke stope ponovnog javljanja

• Ukupni doprinos kurativne i adjuvantne citotoksične hemoterapije kod 5- godisnjeg preživljavanja kod odraslih procenjen je na 2,3% u Australiji i 2,1% u SAD.

Izvor:
Medline:
Časopis za kliničku onkologiju, Kraljevski koledž radiologa, “Doprinos citotoksične hemoterapije do petogodišnjeg preživljavanja kod maligniteta-odraslih“
Medline:
Clinical Oncology journal | The Royal College of Radiologists The contribution of cytotoxic chemotherapy to 5-year survival in adult malignancies:
https://vvv.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630849

Hirurgija

Ograničenja:

• Ne deluje na tumore koji su nedostupni

• Ograničena efikasnost ako je tumor već počeo da se širi

Prirodna jedinjenja kao izvor antikancerogene imunoterapije

Prirodna jedinjenja sa snažnim dejstvima protiv raka široko su dostupna iz različitih biljnih tkiva. Osamdeset odsto populacije širom sveta tradicionalno koristi prirodna jedinjenja sadržana u lekovitim biljkama i uglavnom zavise od njih.

Ova prirodna jedinjenja ciljaju tumorske ćelije regulisanjem ekstrinzičnih i intrinzičnih puteva apoptoze, kao i autofagnih puteva. Štaviše, bez obzira na specifičnost i efikasnost jedne ciljne terapije, teško je postići optimalne citotoksične efekte na ćelije karcinoma zbog njihovih brzih molekularnih prilagođavanja.

U međuvremenu, prirodna jedinjenja su korišćena u lečenju različitih bolesti i tako postala značajna oblast za istraživanje lekova.

Sinergističke interakcije unutar multikomponentnih preparata (lekova) omogućavaju nam da proširimo potragu za potencijalnim molekularnim metama u ćelijama karcinoma, kao što su jedinjenja lekovitih gljiva u jednoj formuli.

Sa nedavnim napretkom tehnologije i biotehnologije, nova klasa farmakološki aktivnih polisaharida imunomodulatora nastala je iz odabranih lekovitih gljiva. Polisaharidi su polimeri monosaharidnih ostataka spojenih međusobnim glikozidnim vezama. Vrlo malo imunološki aktivnih polisaharida iz gljiva su čisti beta glukani. Većina su heteroglukani.

Tehnologija tek u poslednjih 20 godina može da biohemijski analizira tradicionalne lekovite gljive i izoluje njihove najaktivnije antikancerogene sastojke. Mnoga jedinjenja polisaharida dobijena iz pečuraka došla su do faza I, II i III kliničkih ispitivanja, a opsežno i uspešno se koriste u Aziji za lečenje raznih vrsta raka i drugih bolesti.

Od njih najviše istraživanja je vršeno na Ganoderma Lucidum, Grifola Frondosa, Agaricus Blazei Murill, vrstama Cordyceps-a, Trametes Versicolor i Lentinus edodes. Pojedina jedinjenja iz medicinskih gljiva PSK, Lentinan, Grifolan su priznata od strane američkog državnog Instituta za istraživanje raka kao antitumorski agensi.

Polisaharidi iz pečuraka proizvode antitumorske efekte na dva načina: direktno insertirajući se u proces replikacije DNK i indirektno, modulacijom različitih reakcija imuniteta domaćina, urođenih (nespecifičnih) i stečenih (specifičnih), i to aktiviranjem mnogih vrsta imunoloških ćelija bitnih za održavanje homeostaze: ćelija domaćina (poput citotoksičnih makrofaga, monocita, neutrofila, ćelija ubica, dendritskih ćelija) i hemijskih glasnika (citokina poput interleukina, interferona, stimulišućih faktora kolonija) koji pokreću komplementarne i akutne faze reakcije.

Utvrđeno je da ovi polimeri glukoze kod određenih patogenih bakterija i gljivica postoje na spoljašnjem zidu ćelije i kad jednom uđu u telo makrofag ih prepoznaje kao patogene i pokreće lanac imunološkog odgovora.

Klinička studija objavljena na MEDLINE-u „Effect of immunomodulating and antiviral agent of medicinal mushrooms IMMUNE ASSIST 24/7 on CD4+ T-lymphocyte counts of HIV-infected patients“ je pokazala da Immune Assist 24/7, kao jedini terapeutski agens bez dodatnih ARV lekova, je sam značajno povećao CD4 + T limfocite kod svih pacijenata.

Kod jednog pacijenta, CD4 + T limfociti su povećani od samo 4 ćelije na 170 ćelija u 60 dana, što predstavlja povećanje od više od 4000%. Aktivirani citotoksični T limfociti su sada u stanju da postignu dugi i uspešni antitumorksi efekat.

Zaključak

Terapija lečenja karcinoma je dugo zavisila od strategija koje direktno napadaju tumorske ćelije kako bi se pacijent izlečio. Imunoterapija raka, kao tretman koji koristi imunološki sistem pacijenta za borbu protiv ove bolesti, sada se pojavljuje kao važan dodatak konvencionalnim terapijama. Posebno je terapija blokade imunološke kontrolne tačke (Immune checkpoint) nesumnjivo jedan od najupečatljivijih napredaka u terapiji raka poslednjih nekoliko godina.

Najveći napredak sastoji se u primeni imunoterapijskih lekova, poznatih kao inhibitori kontrolnih tačaka, koji uklanjaju kočnice u imunološkom sistemu, tako da se on može boriti protiv raka kao što to rade i drugi strani napadači poput virusa. Ćelije raka uvek traže načine za rast i izbegavanje detekcije od strane imunog sistema. Mnoge ćelije raka zapravo povećavaju koncentraciju proteina pod nazivom PD-L1, što inaktivira imuno ćelije kada dođu u kontakt sa njim. Ovim se u suštini stvara polje oko tumora koje inaktivira čitav imuni sistem dok se približava tumoru.

Novi lekovi blokiraju PD-1 receptore na T ćelijama, tako da se rak više ne može skrivati od imunog sistema. Zanimljivo je da širok spektar karcinoma upravo zavisi od ovog mehanizma za preživljavanje.

Imunoterapija, koja trenira T ćelije u organizmu da otkriju i ubiju ćelija raka, predstavlja rastuće polje u koje farmaceutska industrija u velikoj meri investira, a mnogi stručnjaci smatraju je prekretnicom u borbi protiv raka.

Imunoterapija ima mnogo prednosti u odnosu na prethodne konvencionalne tretmane lečenja raka:

1) Imunološke ćelije „pamte“ ćelije raka kako bi ih sprečile da se povrate

2) Kako se tumori razvijaju tako im se imuni sistem prilagođava

3) Imunoterapija može da ubije ćelije raka bez nanošenja štete zdravom tkivu

4) Imuni sistem može da cilja i napadne tumore bilo gde da se oni nalaze u telu

5) Imunoterapija može da bude dopuna i nadgradnja efikasnosti drugih terapija

6) Imunoterapija ima potencijal da bude efikasna za praktično sve oblike raka

Ovaj tekst i sajt su edukativnog karaktera, namenjeni za opšte obrazovanje i u informativne svrhe, nisu zamena za profesionalni medicinski savet, ispitivanje, dijagnozu ili lečenje.

Reference:

• Sharma, Padmanee, and James P. Allison. “The future of immune checkpoint therapy.” Science6230 (2015): 56-61.
• Scarpati, Giuseppina Della Vittoria, et al. “Ipilimumab in the treatment of metastatic melanoma: management of adverse events.” OncoTargets and therapy 7 (2014): 203.
• Int J Med Mushrooms. 2011;13(2):109-13.Effect of immunomodulating and antiviral agent of medicinal mushrooms (immune assist 24/7) on CD4+ T-lymphocyte counts of HIV-infected patients.
• Adotey G¹, Quarcoo A, Holliday JC, Fofie S, Saaka B.
• Pardoll DM (March 2012). „The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy“. Nature Reviews. Cancer. 12 (4): 252–64. doi:1038/nrc3239. PMC4856023. PMID 22437870.
• Cameron F, Whiteside G, Perry C (May 2011). „Ipilimumab: first global approval“. Drugs. 71 (8): 1093–104. doi:2165/11594010-000000000-00000. PMID21668044.
• Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ (July 2007). „Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses“. Immunity. 27 (1): 111–22. doi:1016/j.immuni.2007.05.016. PMC2707944. PMID 17629517.
• Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D (October 2011). „PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells“. EMBO Molecular Medicine. 3 (10): 581–92. doi:1002/emmm.201100165. PMC3191120. PMID 21739608.
• Syn, Nicholas L; Teng, Michele W L; Mok, Tony S K; Soo, Ross A. „De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting“. The Lancet Oncology. 18 (12): e731–e741. doi:1016/s1470-2045(17)30607-1.
• „2014 Tang Prize in Biopharmaceutical Science“. Retrieved 2016-06-18.
• Devlin, Hannah (2018-10-01). „James P Allison and Tasuku Honjo win Nobel prize for medicine“. the Guardian. Retrieved 2018-10-01.
• Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R, Sebastian M, Neal J, Lu H, Cuillerot JM, Reck M (June 2012). „Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study“. Journal of Clinical Oncology. 30 (17): 2046–54. doi:1200/JCO.2011.38.4032. PMID22547592.